Un nuevo estudio desarrollado en la Clínica Mayo para entender los orígenes de los desórdenes neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, indica que un porcentaje significativo de estas enfermedades son causadas por genes que son muy activos o no lo suficientemente activos, más que por mutaciones genéticas dañinas.
Ahora entendemos que la enfermedad aparentemente se desarrolla de variantes de genes que tienen modesto efecto en la expresión del gen, y los cuales también están presentes en personas sanas. Algunas de las variantes -- elevando la expresión de algunos genes, reduciendo los niveles de otros -- se combinan para producir una tormenta perfecta que lleva a la disfunción. La novedad, y la utilidad de nuestro estudio está en el gran número de muestras de tejido cerebral que evaluamos y la manera en que las analizamos.
Estos resultados demuestran una contribución significativa de los factores genéticos que alteran la expresión génica del cerebro y aumenta el riesgo de la enfermedad.
Si podemos identificar los genes relacionados a una enfermedad que son muy activos o muy inactivos, podríamos ser capaces de definir nuevos blancos de drogas y terapias. Eso podría ser el caso tanto en la enfermedad neurodegenerativa como también enfermedades en general. Ningún otro laboratorio ha desarrollado el estudio de la expresión del gen tan extenso como el que fue conducido por el campus de la Clínica Mayo de Florida.
Dentro de nuestra investigación reportamos que varios cientos de genes de casi 800 muestras de cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer u otros desórdenes tienen niveles de expresión alterados que no fueron resultado de la neurodegeneración. Muchas de estas variantes fueron aparentemente la causa.
Esta forma de análisis de datos mide los niveles de la expresión génica a través de la cuantificación de la cantidad de ácido ribonucleico (ARN) producido en el tejido y escanea el genoma de los pacientes para identificar variantes genéticas que se asocian con estos niveles. Medimos el nivel de 24.526 transcripciones (mensajero ARN) para 18.401 genes usando tejido de autopsia cerebelosa de 197 pacientes con enfermedad de Alzheimer y de 177 pacientes con otras formas de neurodegeneración.
Entonces validamos los resultados a través del examen de la corteza temporal de 202 pacientes con Alzheimer y de 197 con otras patologías. La diferencia entre estas muestras es que, mientras la corteza temporal está afectada con la enfermedad de Alzheimer, el cerebelo está relativamente libre.
De estos análisis, identificamos más de 2.000 marcadores de expresión alterada en ambos grupos de pacientes que eran comunes entre el cerebelo y la corteza temporal. Algunos de estos marcadores también influyeron en el riesgo para enfermedades humanas, sugiriendo su contribución al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades independientemente de su ubicación en el cerebro. Identificamos nuevas asociaciones con los niveles de expresión de genes ya conocidos como marcadores genéticos de riesgo de enfermedades que incluyeron parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Paget y confirmamos otras asociaciones conocidas para lupus, colitis ulcerosa y diabetes tipo 1. Encontramos que la expresión alterada de genes del cerebro puede estar relacionada a un número de enfermedades que afectan al cuerpo entero.
Luego comparamos los datos eGWAS (expression-based Genome Wide Association Study) con sus GWAS en la enfermedad de Alzheimer, conducido por el Alzheimer´s Disease Genetics Consortium, que es financiado federalmente, para probar si algunos de los genes de riesgo recién identificados promueven la enfermedad a través de expresión alterada.
Encontramos que un número de genes ya relacionado en la enfermedad de Alzheimer tienen, de hecho, expresión de gen alterado, pero también descubrimos que muchas de las variantes en lo que llamamos la zona gris de los genes GWAS cuya contribución al Alzheimer era incierta también estaban influyendo los niveles de expresión cerebral. Esto nos ofrece nuevos candidatos de genes de riesgo que explorar.
Este es un acercamiento potente para entender la enfermedad. Puede encontrar nuevos genes que contribuyen al riesgo, como también un nuevo camino genético, y también puede ayudarnos a entender la función de un gran número de genes y otros reguladores moleculares en el genoma que están implicados en enfermedades muy importantes.
Este estudio fue en parte financiado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud y el Mayo Alzheimer's Disease Research Center. Los resultados completos del estudio están siendo puestos a disposición de la comunidad científica.
Para más información acerca de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un email a intl.mcj@mayo.edu
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